神经元及其微环境的稳态维持是一切神经活动的生理基础，而稳态的打破是神经疾病发生的关键。如何精准捕捉生理病理事件中神经元及微环境的动态变化是研究的重点和瓶颈。神经-免疫课题组负责人陈晓颖博士聚焦神经元及神经-免疫微环境稳态调控，原创成果包括:1）创建偶联膜片钳记录和同一神经元单细胞转录组关联分析方法，发现调控神经元电生理成熟的关键分子网络；2）系统揭示运动学习和上游环路作为环境输入，下游反应性神经元类型、分子特征及与学习记忆的关联；3）原创发现适应性及固有免疫为核心的免疫微环境异常是神经退变的核心驱动力。

陈晓颖博士实验室的研究方向聚焦于神经免疫和代谢在学习记忆与神经退行疾病中的作用机制，并探索神经退行疾病的干预策略。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，根据临床表现可以分为临床前期和症状期。淀粉样蛋白（Aβ）的沉积出现在临床前病理期，比症状期早15-20年。对比之下，神经原纤维缠结（tau tangles）起始于症状期，并与神经元死亡和脑萎缩发生的时间高度重合。Aβ是如何诱导tau病理的产生？APOE作为最大的风险因子对疾病的发生发展是如何推动的？为什么神经元死亡与tau相关，参与神经元死亡和脑萎缩的免疫应答类型和特点是什么？ 这些问题至今仍然困扰着基础和临床研究人员。

围绕这些问题，我们实验室以神经-免疫及其反应界面为中心，基于小鼠模型和人体纵向队列，结合免疫学，系统神经生物学，分子生物学，生物化学，活体成像，细胞谱系追踪和生物信息学，对以下3个方面的研究特别有兴趣：

1. AD发生发展过程中，免疫应答和精准免疫治疗的探索

2. 神经-免疫界面和神经-免疫互作

3. 学习记忆的免疫调控机制

陈晓颖博士聚焦神经元及其微环境稳态调控，结合单细胞转录组、活细胞成像、光遗传学、动物模型与人脑组织样本，探索神经元及神经免疫在学习记忆与衰老中的调控机制与神经退行性疾病的干预策略。以第一作者或共同通讯作者在Nature（2022， 2023），Immunity （2023），Journal of Neuroscience（2019）, Protein Cell（2021，2016）等国际一流期刊发表论文6篇，以共同作者发表论文8 篇。领衔神经免疫和代谢在阿尔茨海默疾病的作用，在Alzheimer’s & Dementia （2024） 发表概述2篇。被Immunity （2023, 2025）杂志特约综述神经免疫在阿尔茨海默领域的进展和观点相关研究还被邀请在Keystone, AAI, Cell Symposium, Cold Spring Harbor Meeting 等国际大会上做报告。

陈晓颖教授担任Immunity, Alzheimer's & Dementia, Neuron, Nature Neuroscience, Science Advances, Molecular Neurodegeneration, Journal of Clinical Investigation, Cell Reports和国际阿尔茨海默会议 （Alzheimer's Association international conference，AAIC）审稿专家，Journal of Neuroimmunology和Brain Bank-The Human Brain杂志的编委。

2024 Jeffrey L. Morby最有影响力阿尔茨海默研究奖（同行评审推荐）, 阿尔茨海默基金会

2023 早期职业成就奖（唯一青年PI，封面人物）, 国际阿尔茨海默协会

2023 AAIC Advancements:免疫学旅行奖, 国际阿尔茨海默协会

2023 AAIC Advancements: APOE 旅行奖, 国际阿尔茨海默协会

2022 职业发展奖, 美国神经科学年会

2022 神经免疫与胶质细胞研究旅行奖, 华盛顿大学星空(中国)院

2022 Poletsky 阿尔茨海默研究奖, 华盛顿大学星空(中国)院

2022 O’Leary神经科学最佳研究奖, 华盛顿大学星空(中国)院

代表性科研论文

https://orcid.org/0000-0002-6710-3798

I-神经免疫在神经退行性疾病中的作用机制

陈晓颖博士和团队通过系统分析Aβ和Tau两种AD模型，结合大量AD病人不同疾病阶段脑样本，首次发现在神经退行性疾病的发生发展中，大脑存在固有免疫和获得性免疫相互促进的异常免疫应答，打破这一异常免疫应答中的任何一个环节将有望能延缓或逆转AD晚期病理改变 。

Carling G, Fan L, Foxe N, Norman K, Wong M, Zhu D, Corona C, Razzoli A, Yu F, Yarahmady A, Ye P, Chen H, Huang Y, Amin S, Sereda R, Lopez-lee C, Zacharioudakis E, Chen X, Xu J, Cheng F, Gavathiotis E, Cuervo A, Holtzman D, Mok S, Sinha S, Sidoli S, Ratan R, Luo W, Gong S, Gan L. Alzheimer’s disease-linked risk alleles elevate microglial cGAS-associated senescence and neurodegeneration in a tauopathy model. 2024. Neuron. 112. 1-20, PMID: 38328219

AAIC, Kloske C, Tansey M, Wilcock D (Chen X, leading the study of Microglia-mediated T-cell infiltration and reactivity) Advancements in Immunity and Dementia Research: Highlights from the 2023 AAIC Advancements: Immunity Conference. 2024. Alzheimer’s and Dementia. PMID: 39692624

AAIC, Kloske C, Bu G, Goate A, Holtzman D (Chen X, leading the study of APOE and immune response in Alzheimer’s Disease) Advancements in APOE and dementia research: Highlights from the 2023 AAIC Advancements: APOE conference. 2024. Alzheimer’s and Dementia. 20, 5815-6664, PMID: 39031528

Chen X, Firulyova M, Manis M, Herz J, Smirnov I, Aladyeva E, Wang C, Bao X, Finn M, Hu H, Shchukina I, Kim M, Yuede C, Kipnis J, Artyomov M, Ulrich J, Holtzman D. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. 2023. Nature. 615, 668-677, PMID: 36890231

Chen X, Holtzman D. Emerging roles of innate and adaptive immunity in Alzheimer’s Disease. 2022. Immunity. 55, 2236-2254, PMID: 36351425

II-遗传与表观遗传在学习记忆中的作用机制

哺乳动物中枢神经系统是非常复杂的，有上亿的神经元。在学习记忆中，什么样的神经元才能参与这一活动？神经元彼此之间是怎样协同互作的？基因和表观层面又是如何精准调控的？功能和种类相近的神经元往往聚集形成核团，解剖学对这些核团进行了定义，并描绘了其上下游投射环路。陈晓颖博士和团队建立了高效、稳定的能有效捕获特定行为反应性神经元，并解析反应性神经元可塑改变的方法，解析了参与运动学习记忆的百年来只知环路结构，未知分子图谱的复杂浦肯野神经元类型，揭示了浦肯野神经元的分型、运动学习反应性神经元的分子特征、可塑性分子改变以及学习记忆的关键信号通路, 回答了基因和表观对神经元参与学习记忆精准调控的核心脑科学问题。

Chen X, Du Y, Broussard J, Kislin M, Yuede C, Zhang S, Dietmann S, Gabel H, Zhao G, Wang S, Zhang X, Bonni A. Transcriptomic mapping uncovers Purkinje neuron plasticity driving learning. 2022. Nature. 605, 722-727, PMID: 35545673

Chen X, Zhang B, Wang T, Bonni A, Zhao G. Robust principal component analysis for accurate outlier detection in RNA-Seq data. 2020. BMC Bioinformatics. 21, 269. PMID: 32600248

Chen X, Chanda A, Ikeuchi Y, Zhang X, Goodman JV, Reddy NC, Majidi SP, Wu DY, Smith

SE, Godec A, Oldenborg A, Gabel HW, Zhao G, Bonni S, Bonni A. Transcriptional regulator SnoN promotes proliferation of cerebellar granule neuron precursors in the postnatal mouse brain. 2019. J Neurosci. 39, 44-62. PMID: 30425119

Smith SE, Chen X, Brier L, Bumstead J, Rensing N, Epstein A, Oldenborg A, Crowley J, Bice

A, Dikranian K, Ippolito J, Haigis M, Papouin T, Zhao G, Wong M, Culver JP, Bonni A.

Astrocyte deletion of α2-Na/K ATPase triggers episodic motor paralysis in mice via a metabolic pathway. 2020. Nature Communication. 11, 6164. PMID: 33268780

Krishnan N, Chen X, Donnelly-Roberts D, Mohler E.G, Holtzman D. M, Gopalakrishnan, S. M. Small molecule phenotypic screen identifies novel regulators of LDLR expression. 2020. ACS Chem Biol.15, 3262-3274. PMID: 33270420

III-免疫和代谢微环境调控神经发育和神经元成熟

人类神经系统的功能是通过不同类型的神经元所形成的精准神经环路所执行的。由于人神经系统的进化属性，人神经发育必然有别于其它模式动物，领域内迫切需要建立一套完善的研究体系用于人神经发育的相关研究，解析神经元细胞命运决定和神经元功能成熟等核心发育事件的调控机制。基于人神经发育原理，陈晓颖博士建立人多能干细胞（hPSCs）通过神经诱导（Neural induction）、区域化（Neural patterning）、神经元生成（Neurogenesis）等阶段的定向分化体系。为了揭示调控人神经元电生理成熟的分子机制，建立了偶联神经元膜片钳记录与同一神经元单细胞转录组关联分析（Patch-seq）方法，通过膜片钳记录区分不成熟、成熟中和成熟各亚型人神经元，然后通过记录电极吸取神经元内容物进行单细胞转录组深度测序。研究发现蛋白质泛素化修饰，神经免疫调控和细胞代谢等通路在神经元电生理成熟过程中发挥关键调控作用，揭示了免疫和代谢微环境对神经发育的关键调控作用。

Chen X*, Han X, Blanchi B, Guan W, Ge W, Yu YC*, Sun YE*. Graded and pan-neural disease phenotypes of Rett Syndrome linked with dosage of functional MeCP2. 2020. Protein Cell. 12, 639-652. PMID: 32851591 (co-corresponding author)

Chen X, Zhang K, Zhou L, Gao X, Wang J, Yao Y, He F, Luo Y, Yu Y, Li S, Cheng L, Sun YE.

Coupled electrophysiological recording and single cell transcriptome analyses revealed molecular mechanisms underlying neuronal maturation. 2016. Protein Cell. 7, 175-186. PMID: 26883038 (Cover research)

Chen Y, Yu J, Niu Y, Qin D, Liu H, Li G, Hu Y, Wang J, Lu Y, Kang Y, Jiang Y, Wu K, Li S, Wei J, He J, Wang J, Liu X, Luo Y, Si C, Bai R, Zhang K, Liu J, Huang S, Chen Z, Wang S, Chen X, Bao X, Zhang Q, Li F, Geng R, Liang A, Shen D, Jiang T, Hu X, Ma Y, Ji W, Sun YE. Modeling Rett Syndrome Using TALEN-Edited MECP2 Mutant Cynomolgus Monkeys.

2017. Cell. 169, 945-955. PMID: 28525759

Liu H, Chen Y, Niu Y, Zhang K, Kang Y, Ge W, Liu X, Zhao E, Wang C, Lin S, Jing B, Si C, Lin Q, Chen X, Lin H, Pu X, Wang Y, Qin B, Wang F, Wang H, Si W, Zhou J, Tan T, Li T, Ji S, Xue Z, Luo Y, Cheng L, Zhou Q, Li S, Sun YE, Ji W. TALEN-mediated gene mutagenesis in rhesus and cynomolgus monkeys. 2014. Cell Stem Cell. 14, 323-328. PMID: 24529597

科研成果总结

-Ten years scientific journey in filling the gap of neuron-immune interactions